Numa noite chuvosa, ao entrar numa estação do metrô Michael Corvin (Scott Speedman), um estudante de medicina, se vê no meio de um violento tiroteio entre duas facções inimigas. De um lado estão os Mercadores da Morte, grupo de elite formado por vampiros. Do outro os lycans ou lobisomens, inimigos milenares dos sanguessugas. Depois do violento embate Selene (Kate Beckinsale), uma bela e combativa vampira, desconfia que os lycans estavam perseguindo Michael, o que soa muito incomum, visto que tanto vampiros quanto lobisomens preferem manter distância dos humanos e não têm interesse por estes. Ela então comunica suas desconfianças a seu chefe, o vampiro Kraven (Shane Brolly), que não lhe dá muita atenção e ordena que esqueça o episódio.